"Skrivnostna molekula stoletja" - epitet botulinskega toksina zaslužil od svetovne nevrološke skupnosti leta 2000 - natanko tisočletno zgodovino od začetka boja z njo, v zadnjih letih - zaradi njene učinkovite uporabe za zdravljenje bolnikov z različnimi boleznimi..
Orlova Olga Ratmirovna - nevrolog, doktorica medicinskih znanosti, profesorica na oddelku za živčne bolezni Prve moskovske državne medicinske univerze. I.M. Sechenov in Oddelek za plastično in rekonstruktivno kirurgijo, kozmetologijo in celične tehnologije RNIMU, predsednik medregionalne javne organizacije specialistov za botulinsko terapijo (MOOSBT)
Ozadje in mehanizem delovanja botulinskega toksina
Botulizem - huda infekcijska bolezen
Clostridium botulinum je anaerobna bakterija, ki proizvaja toplotno odporne spore, ki s kalijo proizvajajo toksin, imenovan botulinum toksin. Botulizem je huda nalezljiva bolezen, ki se kaže v paralizi periferne mišice in avtonomnih motnjah zaradi kršitve periferne holinergične mediacije, ki jo povzroča botulinski nevrotoksin. Ime "botulizem" ali "zastrupitev s klobasami" izvira iz latinske besede botulus, kar pomeni "črna (krvna) klobasa".
Trenutno je znanih 8 seroloških podtipov botulinskega toksina: A, B, C1, C2, D, E, F, G. Serotipi A, B, E, F, G lahko povzročijo botulizem pri ljudeh, vendar je vrsta A najbolj močna. V svoji naravni obliki in v obliki dozirnih oblik je botulinum toksin mešanica različnih beljakovin. Njihove glavne sestavine so nevrotoksin (biološko aktivna komponenta botulinum toksina) in nestrupene beljakovine, ki stabilizirajo molekulo nevrotoksina (slika 1). Dešifrira se aminokislinska sestava nevrotoksina tipa A, v lahki verigi je 448 aminokislin, v težki verigi 848. Drugi serotipi botulinskega toksina (od B do G) se razlikujejo po številu in zaporedju aminokislin, predvsem v lahki verigi..
Mehanizem delovanja vseh vrst botulinskih toksinov.
Glavni mehanizem delovanja vseh vrst botulinusovih toksinov je v presinaptični blokadi transportnih proteinov, ki zagotavljajo prenos acetilholinskih veziklov skozi kalcijeve kanale živčnega terminala periferne holinergične sinapse in posledično sproščanje acetilholina v sinaptično razpoko. Acetilholin je mediator v sinapsah parasimpatičnega živčnega sistema, nekaterih CNS sinapsah, v somatskih motornih in preganglionskih simpatičnih živčnih končičih. Holinergični receptorji se nahajajo v skeletnih in gladkih mišicah, notranjih organih, simpatičnih in parasimpatičnih ganglijih. Posebna vrsta holinergičnih receptorjev so H-holinergični receptorji aferentnih koncev, ki se nahajajo v vegetativnih ganglijih, kjer so v bistvu senzorični receptorji..
Pri intramuskularni injekciji botulinum toksina se pojavita dva učinka: neposredna inhibicija a-motoneuronov na ravni nevromuskularne sinapse in zaviranje g-motoneuronske holinergične sinapse na intrafuzijskih vlaknih. Klinično se to kaže v izraziti sprostitvi vbrizganih mišic in znatnem zmanjšanju bolečine v njih. Pri intradermalnem injiciranju nastane blokada postganglionskih simpatičnih živcev za 6-8 mesecev in prenehanje znojenja.
Če se zdravilo daje lokalno v terapevtskih odmerkih, botulinum toksin ne prodre v krvno-možgansko pregrado in ne povzroči pomembnih sistemskih učinkov..
Zdi se, da obstaja minimalen presinaptični napad in povratni aksonalni transport z mesta njegove uvedbe, ki lahko služi kot osnova za manifestacijo oddaljenih učinkov zdravila. Proces presinaptičnega cepitve transportnih beljakovin s botulinskim toksinom je nepovraten in traja v povprečju 30-60 minut, tako da je specifičen botulinski antitoksin učinkovit le eno uro po tem, ko je bil toksin dan ciljnim organom..
Kljub temu, da se celični učinki razvijajo zelo hitro in nepovratno, se klinični relaksacijski učinek mišic po injiciranju začne manifestirati po nekaj dneh: v majhnih mišicah obraza, grla, ščetke - v 2-7 dneh, v velikih mišicah vratu, okončin in debla - v 7-14 dneh, v koži in eksokrinih žlezah - v 1-5 dneh. Vendar pa obstajajo opažanja tako o trenutnem začetku učinka kot o zakasnitvi za 3-4 tedne. 1-2 meseca po injiciranju se začne proces rasti novih živčnih terminalov iz aksonov, kjer je bil transport acetilholina prej blokiran, z nastankom novih funkcionalno aktivnih nevromuskularnih sinaps (tako imenovano kaljenje), kar v končni fazi vodi do obnove mišičnih kontrakcij po 3- 6 mesecev po injiciranju, včasih pa učinek traja do 1 leta ali več (slika 2)..
Histološke študije so pokazale, da tudi po 30 ponavljajočih se injekcijah v isto mišico (pri zdravljenju, na primer, žariščnih distonij) ne pride do nepopravljive denervacije in atrofije..
Botulinum toksin tipa A (BTA) blokira SNAP-25, najbolj aktivno transportno beljakovino. Vsa periferna sinaptična transmisija v telesu poteka ob sodelovanju transportnih beljakovin, zato lahko botulinusov toksin vpliva povsod, kjer delujejo transportne beljakovine - v mišičnem tkivu, eksokrinih žlezah, v receptorjih za bolečino.
V skladu s tem lahko klinični obseg botulinum toksina (zdravila Dysport, Botox) vključuje 4 skupine različnih sindromov:
1 - hiperaktivnost progastih mišic (strabizem, hemifacijalni spazem, blefarospazem, spastični tortikolis in druge fokalne distonije, spastičnost, cerebralna paraliza, togost, hiperfunkcionalne gube, tremor, tiki itd.);
2 - hiperaktivnost mišic sfinkterja (kardija achalasia, motnje uriniranja - detrusor-sphincter dyssynergy, spastično zaprtje, hemoroidi in rektalne razpoke, vaginizem);
3 - hiperfunkcija eksokrinih žlez (hiperhidroza, hipersalivacija, solzenje);
4 - bolečinski sindromi (miofascialni in mišično-tonični sindromi, napetostni glavobol, migrena, obrazna bolečina).
Izredno pomembno je razviti načine za povečanje in podaljšanje učinka injiciranja, saj lahko pogosta ponovna injekcija povzroči nastanek protiteles in znatno poveča stroške zdravljenja..
Pokazalo se je, da se bolj obstojni in popolni učinki toksina manifestirajo z maksimalno mišično kontrakcijo, z zadostno znotrajcelično koncentracijo kalcijevih ionov (in morda tudi kalija), kadar so izpostavljeni nizkim temperaturam. Zato se med pripravo za terapevtsko injekcijo (za 2 tedna) bolniku priporoča, da jemljejo kalcijeve in kalijeve dodatke z vitaminom D, tik pred injiciranjem, in takoj po njem - da ohladijo mesto injiciranja, in da se mišice za injiciranje intenzivno izčrpajo 15-30 minut po postopke.
Fiziološki in klinični učinki botulinskega toksina A
Do sedaj so se nabrali dokazi, ki kažejo, da so učinki BTA pri zdravljenju žarišne distonije in drugih nevroloških motenj veliko bolj zapleteni in širši od začasne lokalne zadrževalne enote v terminalih a-motoneuronov. Očitno gre za blokado intrafuzijskih in ekstrafuzijskih vlaken, ki lahko pojasnijo širše območje delovanja zdravila po lokalni uporabi. Predvideva se tudi učinek toksina na terminale občutljivih vlaken različnih modalitet. To lahko zlasti pojasni hiter analgetski učinek injiciranja BTA. Zaradi deaferentacijskega mehanizma receptorjev za mišična vretena in drugih tipov občutljivih sistemov ima lahko BTA posredne učinke na oddelke osrednjega živčevja. Študija motoričnega potenciala je pokazala zmanjšanje latentnih obdobij njenih sestavin, zmanjšanje aktivacije parietalne skorje in kaudalnega dodatnega motoričnega območja med PET, sprememba vzajemne inhibicije na ravni hrbtenjače pri bolnikih z distonijo roke, posameznih komponent stebelnega trigeminalnega in slušnega evociranega potenciala..
Osrednje mehanizme delovanja BTA so raziskovali pri zdravljenju bolnikov s kranialno distonijo (CD) in cervikalno distonijo (CD). V 25% primerov je bil ugotovljen oddaljen učinek: po injiciranju zdravila v mišice enega področja so bolniki z multifokalno distonijo pokazali zmanjšanje distoničnih motenj na drugih področjih. Tega učinka ni mogoče razložiti z difuzijo zdravila v sosednje mišične skupine, saj se učinek lahko kaže v zmanjšanju distonije v oddaljenih mišicah (npr. Zmanjšanje manifestacij pisnega spazma pri zdravljenju CD in CD). V študiji abdominalnih refleksov je bilo ugotovljeno pomembno zmanjšanje interneuronske hiperaktivnosti, kar je značilno za distonijo, čeprav po prvi injekciji ni doseglo normalnih vrednosti. Zmanjšanje razdražljivosti hrbteničnih interneuronov lahko kaže na učinek BTA na nevronske sisteme centralnega živčnega sistema z zmanjšanjem aferentnega pretoka v hrbtenjačo. Takšen posredni učinek botulinum toksina na matične in hrbtenične interneurone je lahko ena od najbolj verjetnih razlag za oddaljene učinke, ki jih opazimo v terapevtski praksi. Jasno je, da je mehanizem delovanja botulinusovega toksina širši kot le lokalni mišični relaksacijski učinek. Klinične remisije med distonijo, ki jih pogosto povzročajo injekcije zdravila, so verjetno posledica dejstva, da lahko deaferentacija receptorjev mišičnega vretena, ki jo povzroči to zdravilo, povzroči prestrukturiranje nevrodinamičnega substrata distonije. To nam omogoča, da BTA obravnavamo kot sredstvo ne samo za simptomatsko, ampak tudi za patogenetsko zdravljenje distonije. Vpliv BTA na aferentne mehanizme potrjuje tudi dinamika bolečinskih manifestacij: bolečina izgine, preden se pokaže polni mišični relaksacijski učinek zdravila..
Med pogovorom z bolnikom in / ali njegovimi sorodniki je treba pojasniti mehanizem delovanja in učinek zdravila na glavne simptome bolezni. Zelo pomembno je določiti realne cilje načrtovane injekcije, ki je lahko za vsako nozološko obliko različna: zmanjšanje krčev in bolečin, povečanje obsega gibov, izboljšanje kakovosti življenja, povečanje družbene aktivnosti, samopostrežba, estetski učinek itd..
Ne bi smeli podpirati iluzornih sanj o »magičnem« zdravilu po eni injekciji drage droge. Nasprotno, v primerih, ko so potrebne ponavljajoče injekcije (in to je večina primerov), je treba o tem vprašanju vnaprej razpravljati s pacientom. Pomembno je opozoriti na pričakovane (predvidene) začasne stranske učinke, ki niso povezani s samim postopkom, kot s posebnostmi delovanja zdravila v določeni nozološki obliki. Če se pojavijo stranski učinki, jih bo bolnik lažje prenašal..
Pomen dela z bolnikom pri injekcijah botulinskega toksina
Pred zdravljenjem mora biti bolnik seznanjen s protokolom o prostovoljnem soglasju in ga izpolniti, pri čemer se z zdravnikom obrne na nejasne določbe. Ta nujni etični postopek zagotavlja dodatna jamstva za uspeh zdravljenja. Kadarkoli je to mogoče, je treba opraviti video posnetek ali fotografiranje bolnikovega prvotnega stanja, nato pa ponoviti med dinamičnim pregledom po injiciranju. To je dokumentarno dokazilo o učinkovitosti zdravljenja, ki je še posebej pomembno za tiste bolnike, ki podcenjujejo njegove rezultate. Poleg tega video analiza pomaga načrtovati pacientovo izbiro mišic za nadaljnje injekcije..
Prostor, v katerem se izvaja injekcija, mora biti dobro osvetljen, topel, prostoren, tako da lahko pacienta vidimo v polni rasti, sleči in oceni naravo motoričnih funkcij v procesu hoje. Zaželeno je, da pacient ali njegovi sorodniki opazujejo postopek priprave raztopine zdravila in njegovega odmerjanja v brizgi. Treba je pozdraviti, če se pacienti pogovorijo z zdravnikom o načrtu zdravljenja in celo izbiri mišic za injiciranje. Praviloma anestezija za intramuskularno injiciranje ni potrebna niti za otroke. Površinska anestezija z lidokainskim pršilom ali "EMLA" gelom se izvaja pred intrakutano aplikacijo zdravila za zdravljenje hiperhidroze..
Primarna neučinkovitost je izjemno redka - manj kot 0,1% po prvi injekciji. Vedno je zelo težko sklepati o primarni odpornosti na zdravilo, saj ni objektivnih metod, ki bi absolutno potrdile dejstvo neobčutljivosti na zdravilo. Če ponavljajoča injekcija (2 meseca po prvem) pri istem odmerku in v istih točkah nima učinka (objektivno in subjektivno), je verjetno, da bo prišlo do zaključka o primarni odpornosti..
Sekundarna odpornost (ki se pojavi pri večkratnih injekcijah zdravila in je posledica pojavljanja nevtralizirajočih protiteles proti BTA) je lahko popolna in delna, objektivna in subjektivna, trajna in začasna. Vloga protiteles je manj kot 10% skupnega števila vzrokov za terapevtske napake. Pogosteje je razlog za nezadovoljiv rezultat injekcije nezadosten odmerek zdravila ali netočna izbira mišic za injiciranje..
Botulinum toksin v estetski nevrologiji
Injekcije pripravkov botulinskega toksina za začasno odstranitev obraznih gub so zelo pogost estetski postopek. Vendar pa je z vso preprostostjo in očitnostjo estetskega rezultata postopek injekcije botulinskega toksina vedno vpliv na živčni sistem, od perifernega živčnega terminala do osrednjih delov, zato intervencija v živčnem sistemu zahteva od estetista dodatno odgovornost in dodatno nevrološko znanje. To kritično področje estetske medicine je popolnoma estetska nevrologija..
V estetski medicini je botulinski toksin najbolj razširjen za korekcijo obraznih gub, ki so posledica hiperaktivnosti obraznih mišic. Glavna funkcija obraznih mišic je neverbalna komunikacija, prenos človeških čustev ali, nasprotno, poskus skrivanja s pomočjo zavestnega zadrževanja gibov obraza. Pri otrocih in mladostnikih se kožne gube, povezane z mimičnim gibanjem mišic pri smejanju, jokanju, žalostih, pozornosti, jezi in drugih čustvih, izravnajo takoj po koncu krčenja ustreznih mišic. Pri odraslih, na tistih območjih, kjer so gube najpogostejše, se oblikujejo gube, ki imajo za vsakega posameznika poseben vzorec. Poleg mišične kontrakcije dejavniki, kot so učinek gravitacije, zunanje okolje, insolacija, stanje podkožnega vezivnega tkiva, ravnotežje med vodo in soljo ter prehranski dejavniki, pa tudi poklicna dejavnost, duševne lastnosti in še veliko več, vplivajo na stopnjo tvorbe gub..
Mimične mišice zgornje polovice obraza, ki imajo veliko "terapevtsko okno", so področja optimalne korekcije z botulinskim toksinom. Tipične gubice na tem območju so horizontalne gubice na čelu, navpične gubice na mostičku ("gube jeze") in radialne gube okoli oči ("vranske noge"). Spodnja polovica obraza ima nižje terapevtsko okno za botulinum toksin v primerjavi z zgornjo polovico obraza, zato je popravek mimičnih gubic spodnje polovice obraza pogosto povezan s tveganjem nezaželene mišične oslabelosti, oslabljenega nasmeha in artikulacije in je v praksi veliko manj pogost..
Vrednotenje zgodovine in nevrološkega statusa je nujen in pomemben korak pred postopkom injiciranja botulinskega toksina, saj lahko mimične gube odražajo motnje tako periferne kot centralne inervacije obraznih mišic. Pri pregledu se pogosto pojavi asimetrija obraza, zato da bi se odločili, ali je izvirno, fiziološko ali pridobljeno zaradi poškodb, operacij, poškodb obraznega živca med manipulacijo obraza, nevropatijo obraznega živca, herpesne lezije in druge vzroke, je treba podrobno preučiti zgodovino. in preveri moč mimičnih mišic in simetrijo njihovega zmanjšanja med izvajanjem standardnih mimičnih vzorcev.
Neuropatija obraznega živca (NLN) je precej pogosta bolezen. Glavni vzroki za poškodbe obraznega živca so infektivno-alergični, kompresijsko-ishemični, travmatični. Trenutno se je povečalo število bolnikov z lezijami obraznega živca zaradi povečanja števila gospodinjskih in strelnih poškodb, onkoloških bolezni, patologije parotidne slinavke in zapletov po plastičnih in rekonstruktivnih operacijah ter kozmetičnih manipulacij. Za NLN je značilna izguba prostovoljnih in neprostovoljnih gibanj obraznih mišic, izguba refleksov, atonija mišic in degenerativne atrofije mišic. Navzven se to kaže v asimetriji obraza, ki se lahko pojavi ne samo med izrazi obraza, ampak tudi med mirovanjem. Bolniki imajo resne telesne, funkcionalne motnje, ki zmanjšujejo kakovost življenja. Moteno estetsko dojemanje obraza, ki vodi do psihološke travme, neprilagojenosti v družbi.
Zdravljenje NLN se izvaja glede na etiologijo, resnost, trajanje, konzervativno in kirurško. Toda tudi z uspešnim rezultatom zdravljenja je težko doseči popolno obnovo funkcij mišic obraza in lahko ostane asimetrija obraza. Po naših podatkih iz klinične študije in elektroneuromiografije (ENMG) trpi ne le prizadeta stran obraza, ampak tudi zdravo. V paretičnih mišicah se oblikujejo kontrakture in sinkineza; na zdravi strani, hipertoničnost obraznih mišic, poslabšanje asimetrije. Zato je treba ugotovljene kršitve popraviti na prizadeti in zdravi strani..
Botulinum toksin se vbrizga v hipertonične mišice zdrave strani in v cone kontrakture in sinkineze na prizadeti strani..
Eno od pomembnih področij estetske nevroznanosti je zdravljenje potenja. Po statističnih podatkih se hiperhidroza pojavlja pri moških 1,5-krat pogosteje kot pri ženskah. Za vzroke hiperhidroze se delijo na primarne (tako imenovane bistvene) in sekundarne (v primerjavi z drugimi boleznimi). Prevalenca hiperhidroze je lahko splošna in lokalna. Bistvena hiperhidroza je najpogostejša oblika motenj znojenja, lokalizirana hiperhidroza v pazduhah, dlaneh in stopalih je pogostejša. Pri bolnikih z esencialno hiperhidrozo so opazili povečanje števila znojnih žlez in povečanje odzivov na normalne, celo neznatne dražljaje. Praviloma se esencialna hiperhidroza kaže v otroštvu, ki se med puberteto dramatično povečuje..
Pred postavitvijo diagnoze esencialne (primarne) hiperhidroze je treba izključiti številne nevrološke, endokrine in somatske bolezni, ki povzročajo sekundarno hiperhidrozo. V zadnjih letih je bila najbolj priljubljena metoda zdravljenja lokalne hiperhidroze po vsem svetu intrakutana uporaba botulinskega toksina. Po zdravljenju se kompenzacijska hiperhidroza nikoli ne pojavi. Botulinum toksin se lahko uporablja za zdravljenje vseh vrst lokalne hiperhidroze, primarne in sekundarne, vključno s tako redkimi oblikami kot so obraz, glava in dimeljska hiperhidroza..
Pomembna smer estetske nevroznanosti je analiza vzrokov stranskih učinkov in neželenih dogodkov. Narava neželenih učinkov je lahko različna, pogosto neželeni učinki kažejo na obstoječo latentno patologijo, zlasti asimetrija vpliva lahko razkrije patologijo obraznega živca, glavobol pa lahko kaže na vpletenost trigeminalnega živčnega sistema ali kompenzacijsko napetost okcipitalnih mišic. V vseh primerih pojava neželenih učinkov je treba najprej ugotoviti diagnostično pomembne neželene učinke in nadaljnje nevrološke preglede, nato pa, če je mogoče, popravek estetskih pomanjkljivosti..
Neustrezni ali asimetrični učinek injiciranja, tudi v primerih pravilne uporabe in pravilno izračunanega odmerka, je lahko povezan z več okoliščinami: asimetrijo strukture mišic, šibkim veznim tkivom, stanjem po operacijah, endokrinimi in presnovnimi motnjami, fazo menstrualnega cikla (ni zaželeno injicirati) menstruacija), itd. Zato bi moralo biti pravilo, da ne dosežemo največje možne, ampak optimalne estetske učinke.
Tako v estetski nevrologiji diagnostična smer postane prednostna naloga, kar kozmetiku v zgodnji fazi omogoča, da sumi na možno nevrološko motnjo in pravočasno ukrepa. V tem smislu injekcija botulinskega toksina ni le dokazano in zanesljivo terapevtsko in estetsko sredstvo, ampak tudi pomembna diagnostična metoda..
Članek je natisnjen v okrajšavo..
Na podlagi rmj.ru
na ogled je mojstrski tečaj Olge Ratmirovne Orlova o postopku injiciranja botulinskega toksina - za ženske in moške, ki jo je predstavila na XIV. mednarodnem simpoziju o estetski medicini (Moskva, 2015).