Pisan je na stotine člankov o farmakoloških lastnostih, možnostih in stranskih učinkih pripravkov botulinskega toksina. Strokovnjaki razpravljajo o metodah in tehnikah njihovega uvajanja. V portret tega zdravila je težko dodati vsaj eno kap. Danes poklicni trg vsebuje celotno družino izdelkov, ki vsebujejo botulinum toksin, vendar niso „dvojčki“ in imajo različne profile varnosti in učinkovitosti, kot tudi razlike, povezane s proizvodnjo, sestavo in algoritmom uporabe..
Botox, Dysport, Lantox, Xeomin in drugi "sorodniki"
Botox, Dysport, Lantox, Xeomin - vsa ta zdravila so res "najbližja sorodnika", ali pa so to komercialna imena zdravil, ki predstavljajo enako zdravilno učinkovino - botulinum toksin tipa A. Družina je redka, vendar je tudi dragocena. Zdravila so predstavniki farmakološke skupine holinergičnih zdravil, ki zmanjšujejo sproščanje acetilholina. To pomeni, da so, v nasprotju z drugimi holinergičnimi snovmi, snovi presinaptičnega delovanja, ki jih ločuje v ločeno podskupino in jih razlikujejo tako pri uporabi kot po lastnostih. Skupino antiholinergikov presinaptičnega delovanja ne predstavljajo samo pripravki botulinskega toksina vrste A, ampak tudi vrste B. Torej imajo ta zdravila »brata« - to so pripravki botulinusovega toksina vrste B: nevroblok (Elan Plc., Irska) in myoblock (Elan Pharmaceutical, ZDA) ), ki se prav tako uspešno uporabljajo v medicini.
V sodobni zgodovini je botulinski toksin prešel daleč stran od najmočnejšega smrtonosnega naravnega strupa do močnega živčnega strupa, nato pa do zelo učinkovitega zdravila..
"Strup klobase", "ples sv. Vida" in Napoleon
Zgodovina razvoja botulinskega toksinskega pripravka sega v globine 18. stoletja, ko se je po jedi klobas v Nemčiji zbolelo 13 ljudi, od katerih je šest umrlo..
"Kum" raziskav botulinskega toksina lahko imenujemo zdravnik, znanstvenik in skladatelj glasbenih balad J. J. Kerner, ki je leta 1817 objavil opis smrtne zastrupitve s hrano v časopisih naravoslovja in farmakologije v Tübingenu, ki je bil mimogrede že znan v rimskih časih . Raziskoval je 155 primerov bolezni, opisal simptome, osebno zdravil bolnike, razrezal trupla, nahranil mačke, zajce, ptice in ribe s strupeno klobaso, nato pa razrezal trupe. Raziskovalec je prišel do zaključka, da zdravilo za zastrupitev ni, in glavna stvar pri tem je preprečevanje! Kuhajte in kadite vse mesne izdelke - to je glavno sredstvo za obravnavo "strupa za klobase".
Najverjetneje je nemški zdravnik vedel besede Paracelsus - Dosis sola facit venenum (samo odmerek ustvarja strup). Navsezadnje je že predlagal, da bi bile majhne odmerke "strupa za klobaso" očitno koristne za zdravljenje bolnikov z majhno koreo, ki se je takrat imenovala Ples sv..
Naslednji znanstvenik, ki se je zanimal za botulizem, je bil belgijski E. van Ermengen. Leta 1897 je študiral vzorce okužene šunke, katere uporaba je povzročila zastrupitev in smrt na slovesnosti Glasbenega društva Ellezelle. E. van Ermengen je hranil golobe in kunce z izvlečkom iz te šunke in ugotovil, da posledična progresivna paraliza mišic vodi do smrti zaradi zastoja dihanja. Na podlagi različnih poskusov je ugotovil, da je to najbolj smrtonosni toksini, ki jih človeštvo pozna (kar se je izkazalo za resnično), in mikroorganizem, ki izloča ta toksin, se razvije v proces konzerviranja mesnih izdelkov. Tako se je pojavila bakterijska teorija in izbrani mikrob je bil poimenovan po latinskem imenu za klobaso (botulus) - Bacillus botulinum (zdaj Clostridium botulinum). Istega leta je Kerner ustvaril prvi imunski serum iz botulizma. Trenutno so znani različni serotipi botulinum toksina: tip A, ki ga je odkril E. van Ermengen leta 1896, tip B, ki so ga leta 1910 odkrili Leuchs, tip C - Bengston leta 1922, tip C3 - Seddon (1922) , tip D - Theiler (1920-1927), tip E - E. Kushnir (1934), tip F - Moller in Scheibel (1960) in končno, tip G.
Posredno je bil v to zgodbo vključen tudi Napoleon Bonaparte: v času neprekinjenih vojaških akcij je cesar obljubil nagrado vsakomur, ki bi izumil zanesljiv način ohranjanja hrane. Torej je bila konzervirana hrana. In ker je okolje brez kisika idealno za tvorbo botulinskega toksina, v konzerviranih živilih (brez popolne toplotne obdelave) lahko toksin traja že več let..
Neželeni stranski učinek
Med drugo svetovno vojno se je toksin zanimal za možnost njegove uporabe kot bakteriološkega orožja. Preučevanje večine učinkov različnih serotipov botulinum toksina je potekalo v tem obdobju..
C. Lamanna je leta 1946 prvič izolirala toksin tipa A v kristalni obliki (ta oblika je potrebna za razvoj zdravil), Burgen pa je leta 1949 ugotovil, da je mehanizem delovanja botulinskega toksina blokada nevromuskularnega prenosa. A. Scott je leta 1973 prvič izvedel nevrotoksinski test na živalih, nato pa leta 1978 na ljudeh v skladu s protokolom, ki ga je odobril FDA (ZDA)..
Recimo, da v Scottovi raziskavi ni bilo nič nečloveškega: v petdesetih letih. Znanstveniki so ugotovili, da se toksin, prečiščen in močno razredčen, lahko uporablja v medicini za sprostitev mišic.
V tem času so bili samo testirani na živalih.
Rezultati so zadeli vse! Večkrat razredčeni toksin je izločil strabizem pri živalih. Hkrati se toksin ni absorbiral iz mesta injiciranja, ni povzročil neželenih učinkov, njegov učinek pa je bil skoraj lokalni..
Iskanje optimalne tehnologije čiščenja in pridobivanje kristaliničnega visoko prečiščenega botulinum toksina je trajalo skoraj 40 let. Decembra 1989, predvsem zaradi dela oftalmologa A. Scotta, je FDA (ZDA) odobrila botulinum toksin tipa A za zdravljenje strabizma, hemifacijskega spazma (nehotenega enostranskega zmanjšanja mišic obraza) in blefarospazma (nehotenega stiskanja oči) in dovoljenja za uporabo zdravila. Botox - učinkovito in varno sredstvo v nevrologiji.
Na desetine navdušenih zdravnikov in znanstvenikov so začeli raziskovati možnosti uporabe nevrotoksina za druge indikacije. Od takrat se je začela triumfalna zgodovina vzpona botulinskega toksina na medicinski Olympus..
Leta 1990 so v revijah "Dermatologija" in "Kirurška onkologija" objavili prve članke o uporabi botulinum toksina tipa A v kozmetični dermatologiji..
Predstavljeni so bili rezultati 17.000 terapijskih tečajev (!) Za 7 tisoč bolnikov..
Kozmetični učinki nevtrotoksina so pomagali najti srečen dogodek - kot se je to večkrat zgodilo v farmakologiji. Eden od bolnikov oftalmologa J. Carruthers, ki je bil zdravljen zaradi blefarospazma, je opazil, da so gube na obrazu po zdravljenju z botulinskim toksinom postale manj izrazite..
Izkazalo se je, da so se bolniki po injiciranju botulinskega toksina ne le znebili spazmov mišic obraza, temveč so dobili tudi prijazen, sproščen in mladosten obraz kot »stranski učinek«! In čeprav se gube na seznamu indikacij za uporabo tega zdravila niso pojavile, so zdravniki začeli uporabljati Botox za drugačen namen od namena. Tako vabljivo izginotje gub po enkratni injekciji botulinum toksina tipa A je hitro pripeljalo do širjenja te tehnike. Od leta 1995 se je število uporabe botulinusovega toksina A za pomlajevanje obraza eksponentno povečalo. Konference in seminarji so potekali kljub dejstvu, da indikacije za tako uporabo niso bile odobrene niti v Evropi niti v ZDA. V kozmetologiji v obdobju od 1997 do 1999. Uporaba botoxa se je povečala za 665%! Kot rezultat, leta 2002, FDA odobrila uporabo Botox za odpravo obraznih gub na čelu in okoli oči v kozmetiki. In začelo se je novo obdobje ...
Obstaja več vrst botulinskega toksina (A, B, C, D, E, F, G), ki se razlikujejo po imunoloških in kemijskih lastnostih. Botulinski toksin nima okusa, barve, vonja in velja za najbolj kompleksno beljakovino, ki lahko sintetizira živi organizem. Njegova masa ustreza zgornji meji možne mase proteina in je približno 150.000 atomskih masnih enot, kar je trikratna povprečna velikost normalne proteinske verige..
V naravi ni več strupenih snovi. Najbolj strupena umetno sintetizirana snov - dioksid - je 70.000 krat šibkejša od botulinskega toksina. Povprečna smrtna doza (LD50) za tip A je 0,001 μg / kg, vendar se tip D šteje za najbolj strupen (LD50 = 0,0004 μg / kg telesne mase). Čeprav je botulinum toksin tipa A eden izmed najbolj strupenih med sedanjimi sedmimi serotipi in traja dlje kot drugi, je bil prvi in dolgo časa edini na farmacevtskem trgu..
Nedavno so se pojavili pripravki botulinskega toksina vrste B. Druge vrste toksinov se še ne uporabljajo v medicini, eksperimentalne študije pa že potekajo o uporabi tipov C in F. Trenutno študijo botulinum toksina tipa A izvajajo dermatologi, otolaringologi, oftalmologi, nevrologi, proktologi. , urologi, ginekologi, gastroenterologi in seveda kozmetiki in plastični kirurgi.
Struktura zdravil botulinum toksin tipa A
Zdravila, ki predstavljajo serotip toksina botulizma, so sestavljena iz samega nevrotoksina, netoksičnih kompleksnih proteinov in farmacevtskih pomožnih snovi..
Doziranje je izraženo v enotah delovanja (ED) ali v ti. mišje enote (MED): vsaka enota ustreza povprečni smrtni dozi (LD50) za samice miši, ki tehtajo po 18-22 g. Ko se zdravilo injicira za osebo, ki tehta 70 kg (to je bilo približno - na opicah, ne na ljudeh), je odmerek 3000 ie (to je 30 vial Botoxa) smrtno..
Obstoječa zdravila botulinum toksin vrste A - Botox, Dysport, Xeomin in Lantox - čeprav so "bližnji sorodniki", še vedno niso "dvojčki", imajo različne profile varnosti in učinkovitosti ter razlike v proizvodnji, sestavi in algoritmu..
Zdravilo, imenovano Botox (Botox)R ) je prečiščen nevrotoksinski kompleks - botulinum toksin tipa A - hemaglutinin (ki ga proizvajajo mikroorganizmi v laboratoriju), kombiniran s humanim serumskim albuminom. Zdravilo je shranjeno v zamrzovalniku in razredčeno tik pred uporabo. Ima vodilno mesto na farmacevtskem trgu. Tako je bilo v letu 2006 v ZDA opravljenih 11,5 milijona injekcij Botoxa. Te injekcije, ki prehitevajo liposukcijo in prsne vsadke, so se uvrstile na prvo mesto med postopki estetske kirurgije. Botox - najbolj raziskano zdravilo, registrirano v več kot 75 državah.
Dysport je tudi očiščen kompleks botulinskega toksina tipa A, vendar ima nižjo molekulsko maso in zato večjo difuzijo zdravila v tkivo, kar lahko poveča pojavnost neželenih učinkov. Glede na klinično aktivnost 3–5 ED Dysport ustreza 1 ED botoksa. Eden od glavnih pogojev za uporabo drog - absolutna svežina, zato je zelo pomembno, da upoštevate pravila shranjevanja. Hladilnik je dovolj za Dysport, Botox pa v zamrzovalniku. V razredčenem stanju, dysport traja več kot 1 uro, in Botox - do 4 ure.
XeominR ) se razlikuje od svojih predhodnikov - Botoxa in Dysporta - ker vsebuje izoliran nevrotoksin tipa A, zato je osvobojen od nepotrebnih in neučinkovitih kompleksnih beljakovin, ki poudarjajo bolnikov imunski sistem in povečujejo tveganje za zasvojenost. Čisti nevrotoksin ima nizko imunogenost z minimalno antigensko in proteinsko obremenitvijo telesa. Po aktivnosti sta Botox in Xeomin identična, vendar je za Xeomin značilen hitrejši začetek delovanja. Zdravilo ne zahteva zamrzovanja in shranjevanja pod posebnimi pogoji in je stabilno med shranjevanjem pri sobni temperaturi do 25 ° C. Odobren za uporabo v 14 državah.
Lantox je tudi liofilizat za pripravo raztopine za injekcije, tako kot drugi pripravki botulinskega toksina vrste A. Vsebuje neaktivne sestavine: želatino, saharozo in dekstran. Pri zdravilu Lantox je toksin, za razliko od drugih zdravil, povezan z želatino, ki stabilizira nevrotoksin in ohranja njegovo biološko aktivnost..
Serumski albumin se uporablja kot stabilizator v Botoxu in Dysportu. Oba stabilizatorja imata svoje prednosti in pomanjkljivosti: vir želatine je govedo; serumski albumin pridobimo od osebe (zdravih darovalcev). Želatina, ki je del zdravila, mora biti “kristalno čisto”: Pomislite na prione in "bolezni norih krav" (goveja spongiformna encefalopatija). Serumski albumin ima v svoji sestavi aminokislinsko cistein, ki pospešuje agregacijo botulinskega toksina in vodi do izgube njegove toksičnosti in s tem tudi do aktivnosti. Zato ta zdravila vsebujejo večjo koncentracijo toksoida v primerjavi z lantoxom. Vsaka viala miobloka (nevrobloka) je že pripravljena raztopina za injiciranje in vsebuje botulinusov toksin tipa B v kombinaciji s humanim serumskim albuminom, natrijevim kloridom in natrijevim sukcinatom. Raztopina ima nizek pH, ki povzroča bolečino pri injiciranju. Približno 1 ie botoksa ustreza 40 ie miobloka (nevroblok).
Znano je, da ima botulinum toksin B močnejši in učinkovitejši učinek na vegetativni živčni sistem kot na somatični. Zato je trenutno dovoljena uporaba te vrste botulinskega toksina omejena na cervikalno distonijo. Za uporabo teh izdelkov v kozmetologiji so potrebne dodatne študije..
Mehanizem delovanja pred-zdravil, ki vsebujejo botulinum toksin
Ko se v tkiva injicira katerikoli pripravek botulinskega toksina, se nevrotoksin in proteinski kompleks ločita. Menijo, da je mehanizem delovanja nevrotoksina posledica blokade presinaptične membrane in kršitve sproščanja mediatorja acetilholina v sinaptično razcepko..
V odvisnosti od vrste tkiva je motena holinergična nevromuskularna transmisija ali holinergična avtonomna transmisija impulzov na znoj, solne žleze, žleze slinavk ali na gladke mišice. Čeprav ta proces še ni bil v celoti raziskan, je ta mehanizem delovanja najverjetneje. S konvencionalno intramuskularno injekcijo nastopi delovanje v 2-3 dneh, največ 14-15 dni, po 45 dneh pa se učinek začne počasi zblediti. Blokada prenosa impulzov v sinapsi je nepovratna. Domneva se, da se ponovno vzpostavi prehod pulza skozi sinaptično razcep zaradi nastajanja novih sorodnikov v živčnih vlaknih. Tako je celotna progasta mišica, gladke mišice in znojne žleze potencialni tarčni organi za zdravljenje z botulinskim toksinom. Botulinski toksin se že nekaj časa koncentrira na mestu njegove intramuskularne injekcije, kjer se delno presnovi, nato vstopi v sistemski krvni obtok. V telesu se zelo hitro presnavlja in tvori enostavnejše molekularne strukture. Izloča se v obliki presnovkov pretežno preko ledvic..
Reševalni strup
Trenutno so pripravki botulinum toksina indicirani pri zdravljenju katere koli mišice, ki je na voljo za njeno dajanje, ki je v stanju patološkega krčenja. To ni popoln seznam bolezni, pri katerih so pripravki botulinskega toksina preprosto potrebni..
Strabizem (strabizem), blefarospazem, spastični tortikolis, žariščne distonije, tiki, spastičnost, napetostni glavobol, otroška cerebralna paraliza (starejša od 2 let), hemifacialni spazem, miofascialna bolečina, tremor, lokalna hiperhidroza, sphiasis, sindrom, sindrom, sindrom, sindrom, sindrom udov, esophageal achalasia, spastično mehurja, vaginismus, krč sphincters naravnost kishiki, analne fisure, entropion, zaščitna ptoza \ t.
Obstajajo bolj redke bolezni, pri katerih so pripravki botulinskega toksina praktično edino zdravilo, ki odpravlja vzrok bolezni. Na primer, pojav “krokodilske solze”, ki je bila prvič opisana leta 1928 (na svetu je še vedno registriranih nekaj več kot sto primerov). To trganje, ki se pojavi med jedjo, je povezano z lezijo obraznega živca. Pacient nehote joka, ko žvečenje, še posebej, ko jedo trdne ali začinjene hrane..
Ali sindrom Lucy Frey - paroksizmalna bolečina v templju, ušesu in spodnji čeljusti, ki jo spremlja rdečina kože in potenje. Napadi sprožijo vročo hrano, vadbo, pregrevanje, čustveni stres. Menijo, da je osnova sindroma - poraz ušesa in časovni živci. Pred kratkim je bila edina radikalna metoda zdravljenja presečišče ušesnega in časovnega živca.
Druge indikacije za zdravljenje z botulinskim toksinom niso dovolj raziskane - med njimi so teniški komolec (mišična napetost), mioklonus okusa, mucanje, nistagmus, hiperplazija prostate. Vse te bolezni čakajo na zaključek raziskovalcev o učinkovitosti nevrotoksina v teh primerih..
V estetski medicini so indikacije za uporabo botulinusovega toksina tipa A mimične gube na čelu, vmesni in para-orbitalni predel, zadnji del nosu, brada, vodoravne in navpične gube na vratu, vogali ust in odcep.
Kontraindikacije za uporabo pripravkov botulinskega toksina
Kontraindikacije za uporabo botulinusovega toksina so majhne in zaradi glavnega mehanizma delovanja - to so kakršnekoli bolezni s poslabšanim holinergičnim prenosom. Ne morete uporabljati botulinskega toksina hkrati z zdravili, ki kršijo ta prenos, na primer z aminoglikozidi ali mišičnimi relaksanti. Zdravila proti strjevanju krvi (npr. Aspirin) lahko povečajo tveganje za krvavitev..
Posebno pozornost je treba nameniti nosečnicam, saj klinične raziskave pri nosečnicah niso bile izvedene, dolgoročni rezultati pa niso znani. Zanimivo je, da za celoten čas uporabe pripravkov botulinusovega toksina ni bil opisan noben primer preobčutljivosti (alergije)..
Možne reakcije na pomožne sestavine zdravila, ne pa tudi na botulinski toksin..
Pa vendar je strup? Možni neželeni učinki
Neželene učinke lahko opazimo pri vseh zdravilih, botulinusov toksin pa ni izjema. Kakršne koli neželene učinke lahko razdelimo na lokalna (nastajajoča na mestu injiciranja) in sistemske (nastanejo po vstopu zdravila v sistemski krvni obtok)..
Vsi neželeni stranski učinki (kot tudi pozitivni terapevtski učinki) so popolnoma reverzibilni..
Iz lokalnih (lokalnih) reakcij so to mikrohematomi, ki se raztopijo v enem tednu, kratka boleča občutka na mestu injiciranja. Poleg tega je mogoče razširiti delovanje zdravila na mišične skupine, ki se nahajajo v bližini mesta injiciranja, za katero injekcija ni bila namenjena. Ti neželeni učinki so odvisni od področja dajanja botulinskega toksina in se kažejo kot izguba mišičnega tonusa v tej mišični skupini..
Na primer, pri zdravljenju blefarospazma se lahko pojavi ptoza ali solzenje, če se učinek zdravila razširi na mišice zgornjega očesa ali gladke mišice solznih žlez. Ti neželeni učinki običajno ne zahtevajo zdravljenja in izginejo v 30 dneh..
Preostala "presenečenja" se lahko pojavijo samo zaradi slabe izvedbe samega postopka injiciranja - poškodbe igel na živcih ali žilah, ki potekajo skozi mesto injiciranja, kar je možno z vnosom katerega koli zdravila, ne samo botulinskega toksina..
Sistemski neželeni učinki so značilni za uporabo velikih odmerkov zdravil (200 ie ali več). Taki odmerki se uporabljajo pri zdravljenju nevroloških bolezni, kjer se zdravilo daje v velikih striatnih mišicah. V kozmetični medicini se taki odmerki običajno ne uporabljajo. Sistemski neželeni učinki vključujejo splošno slabost, ki postopoma izgine čez teden dni..
In zadnje - antigenske lastnosti: celotna farmacevtska industrija se bori z njimi, izumlja vse vrste drog botulinum toksin. Po statističnih podatkih se protitelesa tvorijo pri 1-5% bolnikov po večkratnih injekcijah..
Tveganje za nastanek protiteles pri imenovanju botulinskega toksina je odvisno od različnih dejavnikov. Eden od njih - intervali med injekcijami. Morajo biti čim dlje. Drugi dejavnik je število enot danega zdravila med vsakim postopkom. Morala bi biti čim manjša. Nastajanje protiteles je olajšano z dajanjem velikih odmerkov (več kot 250 ie), kar je spet značilno za nevrološko prakso. Tretji dejavnik je izbira samega zdravila, saj ima vsaka od njih določeno biološko aktivnost (visoka specifična biološka aktivnost kaže na majhno tveganje za nastanek protiteles)..
Pripravki botulinskega toksina glede na njihovo biološko aktivnost so razvrščeni v naslednjem zaporedju: myoblock (nevroblok) - 5, Botox - 60, Dysport - 100, Xeomin - 167 ie / ng botulinskega nevrotoksina. Posledično je za mioblok in nevroblok dovolj veliko tveganje za razvoj tolerance, za x-tom pa najnižji.
Pravila, ki jih je treba upoštevati pri estetski medicini pri uporabi botulinskega toksina:
1. Da bi zmanjšali bolečino in preprečili nastanek mikrohematoze, je treba na mesto injiciranja nanesti led pred in po injiciranju in uporabiti najtanjše igle..
2. Vedno imejte na lestvici brizge ne glede na mesto injiciranja ali v smeri konice igle.
3. Izogibajte se vnosu zdravila v krvne žile.
4. Opazujte anatomske meje območij.
5. Namestite konico igle stran od oči..
Za informacije
Po podatkih FDA (ZDA) za obdobje 1989–2003. Injekcije botoxa so povzročile smrt bolnikov v 28 primerih. Leta 2008 je FDA izdala opozorilo, da lahko uporaba Botoxa povzroči respiratorno odpoved in druge neželene učinke..
Vsi ti primeri niso povezani z estetsko medicino - pojavili so se z medicinsko uporabo velikih odmerkov zdravil pri zdravljenju spastične paralize pri odraslih in otrocih. Opozarjamo vas na dejstvo, da se ta bolezen ne pojavlja v indikacijah za uporabo botulinskega toksina pri otrocih, zato so zdravniki ravnali po lastni nevarnosti in tveganju, saj odmerki, tečaji in načini zdravljenja za takšne bolezni niso bili razviti. Primerov smrtnih primerov pri odraslih ni mogoče zagotovo povezati z uporabo botulinskega toksina, saj so lahko posledica poteka obstoječih bolezni pri bolnikih..
Do danes FDA (ZDA) ni prejela informacij o sistemskih stranskih učinkih zdravil, ki se uporabljajo v kozmetične namene. Vendar pa je bilo v podatkovni bazi SZO zabeleženih 1017 poročil o neželenih učinkih na botulinusov toksin..
Botox je nedvomno otrok XXI stoletja. Če lahko ena injekcija botulinusovega toksina odstrani grško masko tragedije, vranskih nog, mrhovinastih linij ali linij spanja iz obraza, da je obraz videti mlajši in prijaznejši, morate uporabiti to tehniko - ta logika je v 20. stoletju izgledala popolnoma nenaravno. . Toda časi se spreminjajo, in z njimi so poglede, misli in presoje, in zdaj ne gledamo na botulinum toksin kot strup, ki povzroča grozno bolezen botulizem: zdaj je to terapevtsko zdravilo, ki pomaga mnogim.
Na podlagi http: allseason.ru