Injekcije botulinskega toksina so postale metoda izbire v številnih hudih, odpornih na tradicionalne terapije. Skladnost s pravili uporabe botulinskega toksina, razvitega na podlagi kliničnih izkušenj, omogoča dolgoročno ohranjanje občutljivosti bolnikov na zdravila, ki ga vsebujejo..
Botulinum toksin tipa A (BT-A), protein, ki sestoji iz težkih (100 kD) in lahkih (50 kD) verig, povezanih z disulfidnim mostom, je najmočnejši toksin 7 antigensko različnih nevrotoksinov, ki jih sintetizira anaerobna bakterija Cl. botulinum. Visoka tropičnost BT-A do holinergičnih živčnih končičev in njena sposobnost blokiranja eksocitoze acetilholina (ACH) v sinaptični razcep živčno-mišične sinapse zaradi uničenja kompleksa proteina SNAP-25 omogoča stanje intramuskularne uporabe toksina. Klinični učinek BT-A se kaže v obliki mišične relaksacije in možnosti korekcije mišičnega tonusa in motenj gibanja. Vendar je terapevtski učinek BT-A reverzibilen. Prenos ACCh se vzpostavi s kaljenjem živčnih terminalov in nastankom novih sinaptičnih stikov, ki se ponavadi pojavijo v 3-4 mesecih in ponovno zagotavljajo inervacijo paralizirane mišice. Zato je treba injekcije BT-A ponoviti..
Možnost uporabe terapevtskega potenciala botulinum toksina je prvič izrazila Kerner J. na začetku XIX. Stoletja. Kernerjeva preroška napoved se je uresničila leta 1981, ko je oftalmolog Scott A. objavil prvo poročilo o zdravljenju strabizma z BT-A. Scott A. je utrl pot za klinične študije BT-A v številnih medicinskih specialnostih - oftalmologija, nevrologija, otorinolaringologija, pediatrija, gastroenterologija, urologija, kozmetologija itd. V zadnjem četrtletju se je stalno povečevala uradna in potencialna indikacija za BT terapijo -A.
Utemeljitev zdravljenja z botulinskim nevrotoksinom
BT-A deluje tako na ekstrafuzna mišična vlakna kot na intrafuzijska vlakna mišičnega vretena, s čimer se zmanjša aktivnost alfa in gama motonevronov. To je omogočilo uporabo toksina v razmerah s povečano mišično aktivnostjo, kot je distonija in spastičnost. BT-A blokira tudi sproščanje oddajnika v končnicah pred- in postganglionskih holinergičnih živcev avtonomnega živčnega sistema, ki je zbudil zanimanje za njegovo uporabo za povečano aktivnost gladkih mišic (npr. Achalasia) ali patološko aktivnost žlez (npr. Hiperhidroza). Nedavne študije kažejo na sposobnost BT-A, da zavira sproščanje glutamata, povezanega z genom kalcitonina, kot tudi vnetni mediator snovi P, ki omogoča uporabo BT-A bolj razumno pri zdravljenju bolečinskih sindromov. Številne študije so pokazale prisotnost UBT-A v osrednjem mehanizmu delovanja, čeprav še vedno ni klinično pomemben..
Varnost pri zdravljenju BT-A
Ker se BT-A vse pogosteje uporablja z velikim obsegom dovoljenih in neodobrenih odčitkov, je pomembno, da imamo čim več znanja o njegovi varnosti in prenosljivosti. Znano je, da ima zdravljenje z BT-A zelo dober profil varnosti in prenašanja. To trditev podpirajo dolgoletne klinične izkušnje z uporabo toksina za številne terapevtske indikacije, vključno z distonijo, spastičnostjo, motnjami gladkih mišic, boleznimi žlez in bolečinskimi sindromi. Varnost BT-A je bila temeljito klinično ovrednotena v številnih randomiziranih, s placebom nadzorovanih in odprtih preskušanjih s širokim razponom terapevtskih indikacij..
Zdravljenje z BT-A lahko spremlja pojav majhnega števila neželenih učinkov predvsem zaradi lokalne difuzije toksina na sosednja območja: na primer disfagija po injiciranju BT-A v vratne mišice pri zdravljenju tortikolisa ali ptoze zgornje veke in diplopije v primeru BSP zdravljenja. ali HS. Omejevanje difuzije nevrotoksina iz mesta injiciranja je povezano z odmerkom zdravila, prostornino injekcijske raztopine in tehniko injiciranja. Ker je stopnja kemodenervacije ciljnih tkiv, ki jih proizvaja toksin, odvisna od odmerka, se šteje, da so stranski učinki BT-A odvisni od odmerka. Vendar pa obstajajo nasprotujoča si stališča. Torej, Lees A.J. et al. ni ugotovila korelacije med odmerkom toksina in pojavnostjo disfagije pri zdravljenju cervikalne distonije (CD) \ t.
Poleg lokalnih stranskih učinkov obstaja možnost sistemske porazdelitve toksina, ki lahko povzroči poškodbe bolj distalnih holinergičnih živčnih končičev, kar potrjujejo rezultati elektromiografske študije (EMG). Lokalni mehanizem delovanja BT-A zmanjša tveganje za sistemske učinke, ki so lahko imunske narave - na primer, redki primeri gripi podobnih simptomov, nevropatija brahialnega pleksusa. Opisani so tudi posamezni primeri generalizirane slabosti (sindrom, podoben botulizmu), katerih patogeneza ostaja nejasna. Predvideva se, da je stopnja vezave toksina na receptorje na novo nastalih živčnih končičev oslabljena, učinek BT-A pa se lahko po ponovljenih injekcijah pojavi na oddaljenosti od mesta injiciranja zaradi določenega sistemskega širjenja..
Zaradi korelacije med kliničnim učinkom te vrste zdravljenja in stopnjo lokalne blokade živčno-mišične transmisije je uporaba BT-A pri boleznih s predhodno poškodbo nevromuskularnega prenosa kontraindicirana. V literaturi je opisan primer sistemskega učinka z lokalnim dajanjem toksina v obliki subkliničnega miasteničnega sindroma. Vendar pa je v zadnjih publikacijah mogoče najti opise uspešne uporabe pripravkov botulinskega toksina pri zdravljenju spastičnega tortikolisa pri bolnikih z miastenijo..
Ker BT-A terapija vključuje redne ponavljajoče injekcije, je vprašanje varnosti zdravljenja v daljšem obdobju zelo pomembno. Objavljene študije o dolgoročni uporabi BT-A potrjujejo ohranitev ugodnega varnostnega profila. Istočasno opazovani neželeni učinki, ki so običajno lokalizirani na mestu injiciranja, so bili blagi ali zmerni, reverzibilni in nesistemski. Meta-analiza varnosti in prenašanja BT-A je pokazala, da so bili edini neželeni učinki, ki so bili pri zdravljenju CD in BSP opazno bistveno pogosteje kot pri kontroli, lokalne slabosti in ptoze. Na splošno rezultati randomiziranih kontroliranih preskušanj in izkušnje z dolgotrajno uporabo BT-A v kliniki označujejo to metodo zdravljenja kot varno z možnim manjšim tveganjem zapletov v primerjavi z alternativnimi terapijami..
Uradno odobrenih kontraindikacij za uporabo BT-A je malo. Ti vključujejo nosečnost, v akutnih fazah različnih bolezni pa je priporočljivo, da se uvedba naslednjega odmerka odloži do okrevanja. V literaturi pa ni nobenega poročila o negativnem učinku BT-A na nosečnost, porod ali novorojenčka. Poleg tega številne publikacije pričajo o varni ponovni uporabi BT-A med nosečnostjo..
Končno, razširjena uporaba BT-A za korekcijo hiperkinetičnih gubic pri zdravih posameznikih je še en močan dokaz varnosti te terapije..
Praktični vidiki zdravljenja BT-A
BT-A se injicira v prizadeta ciljna tkiva (progasto in gladko mišico, žleze, kožo). Izbira učinkovitega odmerka je odvisna predvsem od mišične mase - večje mišice zahtevajo velike odmerke. Pri bolnikih s predhodno šibkostjo, ženske in bolniki z nizko telesno maso, so morda potrebni manjši odmerki..
Za patološko aktivne mišice je značilna hipertrofija mišic, gostota, občutljivost in vidna patološka mišična aktivnost. EMG je lahko koristen za nadzor vnosa BT-A v majhne ali globoke mišice..
Blokada holinergičnega prenosa, ki ga povzroča BT-A, običajno traja 3-4 mesece. Bolniki potrebujejo ponavljajoče injekcije v rednih intervalih po 12 tednov. Začetek izboljšanja se navadno pojavi 1-2 tedna po uvedbi BT-A. Obdobje stabilnega stanja se konča s postopnim vračanjem simptomov do trenutka, ko je potrebna ponovna injekcija..
Učinkovitost zdravljenja BT-A
BT-A se je uveljavil kot zelo učinkovita metoda zdravljenja. Na stopnjo klinične učinkovitosti BT-A vplivajo številni dejavniki, kot so doza, število in lokacija injekcij, mišična aktivnost in temperatura. Povišana temperatura zavira učinek BT-A, in nasprotno, hipotermija poveča povprečno trajanje živčno-mišičnega bloka za 7 dni.
Nedvomno vodilni v številu opazovanj in nabranih izkušenj pri uporabi BT-a so bolezni živčnega sistema, na podlagi katerih so klinični sliki mišični krči. Lokalne injekcije BT-A v ciljne mišice, ki tvorijo patološke distonične premike in drže, so metoda izbire pri zdravljenju fokalne distonije, ki je odporna na druge terapije, kot sta CD in BSP. Pri teh boleznih zagotavlja BT-A zadosten učinek, da odpravi nenormalne mišične kontrakcije ob ohranjanju normalne funkcije..
Med 70% in 90% bolnikov s CD-jem se pomembno izboljša posturalna deformacija in izrazit analgetski učinek BT-A. Natančnejša uporaba toksina pod nadzorom EMG omogoča uporabo nižjih odmerkov. Ponavljanje bolezni praviloma ne doseže začetne stopnje resnosti, zato se lahko odmerki BT-A zmanjšajo s ponovljenimi injekcijami. Glavni cilj zdravljenja CSD je doseči trajnostno terapevtsko remisijo..
Lokalne injekcije BT-A so postale priznana metoda izbire pri zdravljenju bolnikov s precej pogosto obliko fokalne distonije - BSP. Zdravljenje z uporabo toksina zagotavlja dolgo odsotnost simptomov bolezni do razvoja remisije. Dvanajst let opazovanj Haussermann P. et al. pri bolnikih z BSP so potrdili, da zdravljenje BT-A zagotavlja dolgo odsotnost simptomov bolezni.
Uvedba BT-A v prakso zdravljenja GFS je privedla do znatnega izboljšanja v skoraj 100% primerov. Cilji terapije GFS so zagotavljanje funkcionalnih izboljšav in preprečevanje možnih estetskih zapletov. Elston J.S. Meni, da je BT-A najpreprostejše in najvarnejše zdravljenje za GFS, kar povzroči slabitev patoloških krčenja mišic v povprečju 15 tednov;.
Druga pomembna indikacija za uporabo BT-a je spastičnost, stanje hipertonije z zvišanimi refleksi tetive, ki jih povzroča izguba inhibitornega nadzora s strani osrednjih nevronov. Injekcije BT-A nakazujejo nov, osredotočen pristop k upravljanju spastičnosti. Indikacije za imenovanje BT-A vključujejo spastičnost, oviranje in dnevne aktivnosti pacienta; spastičnost, odporna na tradicionalne metode zdravljenja; spastičnost, ki vključuje antagonistične mišice, ki vplivajo na agonistično funkcijo. Uporaba BT-A za zdravljenje spastičnosti ima več prednosti. Ta metoda je enostavna za izvajanje in se lahko uporablja ambulantno, toksin pa ne povzroča stranskih učinkov, značilnih za sistemska zdravila, in druge metode zdravljenja spastičnosti..
Cilji zdravljenja spastičnosti BT-A vključujejo izboljšanje funkcije (mobilnost in spretnost) in posledično olajšanje rehabilitacije, zmanjšanje bolečin, preprečevanje razvoja kontraktur, lažje izvajanje higienskih postopkov in izboljšanje kakovosti življenja bolnika. Funkcionalni učinek je nedvomno glavni cilj zdravljenja, katerega doseganje pa ni mogoče pričakovati v primerih z omejenimi ali odsotnimi aktivnimi gibi v sklepu..
Med dejavniki, ki vplivajo na učinkovitost spastičnega zdravljenja z BT-A, dodatno ločimo kombinacijo injekcij s fizioterapijo in drugimi rehabilitacijskimi tehnikami. Kombinirana uporaba različnih vrst zdravljenja v zgodnji fazi okrevanja (manj kot 12 mesecev po kapi) lahko izboljša dolgoročno mobilnost bolnikov. Številne študije so pokazale možnost povečanja učinkovitosti zdravljenja spastičnosti z elektrostimulacijo..
Številne študije kažejo pozitivne učinke injekcij BT-A v smislu povečanja obsega gibanja, zmanjšanja mišičnega tonusa ali izboljšanja hoje pri bolnikih s cerebralno paralizo. Značilnosti uporabe BT-A v pediatrični praksi vključujejo vnos toksina v naraščajočo mišico in izračun zahtevanega odmerka ob upoštevanju teže bolnika. Rezultati od Eames N.W.A. govorimo o možnosti uporabe BT-A za povečanje dolžine želodčne mišice pri otrocih, ki lahko samostojno hodijo s cerebralno paralizo.
Retrospektivno multicentrično študijo z največjim številom opazovanj (758 bolnikov) je izvedla Bakheit A.M.O., ki je poročala o doseganju dobrega kliničnega učinka s cerebralno paralizo s povprečnim trajanjem 19 tednov pri 82% odmerkov BT-A. MacLean J.G. et al. upoštevajte BT-A terapijo kot sestavni del dolgoročnega zdravljenja cerebralne paralize in priporočite uporabo stimulacije živcev med injiciranjem.
Načini za povečanje učinkovitosti BT-A pri cerebralni paralizi vključujejo pravilno izbiro bolnikov, pravilno izbiro ciljnih mišic, obvezno kombinacijo s fizioterapijo in drugimi metodami rehabilitacijskih programov..
Odpornost na zdravljenje BT-A
Večina bolnikov z distonijo in spastičnostjo potrebuje injekcije BT-A že več let. V nekaterih primerih je lahko občutljivost za zdravljenje odsotna že pri prvi injekciji zdravila. Ta situacija se imenuje primarna odpornost. V retrospektivni multicentrični študiji z velikim številom opazovanj (758 bolnikov) ni bilo kliničnega učinka v 3% primerov cerebralne paralize. Vzroki primarne odpornosti na BT-A, po Poewe W., so verjetno heterogeni in vključujejo napačno identifikacijo mišic za injiciranje, napake pri ugotavljanju globokih mišic, nezadostne odmerke in možnost nizkih titrov nevtralizirajočih protiteles..
V nekaterih primerih, z dobrim začetnim učinkom, se razvije toleranca do zdravljenja, ki se imenuje sekundarna odpornost. V večini primerov odpornosti BSP in GFS ne opazimo niti po 4 ali 5 letih neprekinjene uporabe BT-A, medtem ko do 15% bolnikov s CDD izgubi občutljivost za zdravljenje po prvi in nadaljnjih injekcijah BT-A..
Sekundarno odpornost lahko povzroči tvorba protiteles proti toksinu. Pri bolnikih, ki prejemajo višje individualne odmerke ali pogosto vbrizgavajo injekcije, obstaja večje tveganje za pojav protiteles. Zato je treba dajati najmanjši učinkovit odmerek BT-A in kar se da redko. Priporočeni interval med injekcijami je vsaj 12 tednov. Mlajši bolniki naj bi imeli večje tveganje protiteles..
Kakšna je taktika obvladovanja bolnikov s pozitivnimi testi za nevtraliziranje protiteles? Prisotnost protiteles za bolnika ni stavek, ki mu odvzema upanje za možnost učinkovitega zdravljenja. Takšni bolniki imajo možnost uspešnega zdravljenja s injekcijami serotipov b toksina, poleg tega pa se razvija tudi titer protiteles. Po prekinitvi zdravljenja z BT-A se pri večini bolnikov titri protiteles proti bikotoksinu vrste A zmanjšajo, kar jim omogoča ponovno uporabo pripravkov BT-A..
V primerih negativnih testov na prisotnost protiteles so možni drugi vzroki za sekundarno odpornost, med katerimi, po Gelb D.J. et al., glavni je možna sprememba vzorec distonične mišice vratu v CD-ju. To spremembo lahko premagamo z injekcijami, ki jih nadzira EMG..
Rezultati številnih raziskav kažejo, da so injekcije pripravkov BT-A metoda zdravljenja z visokim terapevtskim potencialom. Lokalna uporaba BT-A jasno oslabi distonične in ne-tonske hiperkinezije, zmanjša resnost spastičnosti in s tem izboljša kakovost življenja bolnikov in njihove funkcionalne sposobnosti. Bolnike dobro prenašajo terapija z BT-A, za katero je značilen ugoden varnostni profil..
Na podlagi .pharmateca.ru