O problemu botulinskega zdravljenja spastične pareze po možganski kapi

Andrei Korolev, nevrolog, nam govori o botulinskem zdravljenju spastične pareze po možganski kapi..  

Spastična pareza

Spastična pareza, ki se je razvila po možganski kapi, praviloma traja vse življenje bolnika. Istočasno se razvijejo sekundarne spremembe v mišicah, kiteh in sklepih. V zvezi s tem je pomemben razvoj pristopov k zdravljenju spastičnosti mišic, vključno z uporabo injekcij botulinskega toksina..

Andrey Anatolyevich Korolev, nevrolog, doktor medicinskih znanosti, član Združenja nevrologov iz Sankt Peterburga, medregionalna javna organizacija botulinskega terapevta

Za spastični mišični hiperton je značilen pojav povečane odpornosti pri prvih hitrih pasivnih gibanjih in nato nenaden padec - fenomen "zložljivega noža" po Sherringtonu. Trenutno spastičnost razumemo kot motorično okvaro, ki je del sindroma lezije zgornjega motoričnega nevrona, za katero je značilno hitrostno odvisno povečanje mišičnega tonusa, ki jo spremlja povečanje refleksov tetive zaradi hiper-ekscitabilnosti raztezajočih receptorjev.

Ko se razvije, je spastična pareza praviloma prisotna vse življenje bolnika. Poleg tega, če spastičnost traja dlje časa, se razvijejo sekundarne spremembe v mišicah, kitah in sklepih (fibroza, atrofija, kontraktura). Zdravljenje spastične pareze je skoraj nemogoča naloga. V zvezi s tem je pomemben razvoj pristopov k zdravljenju spastičnosti mišic, ki temelji na preučevanju mehanizmov njegovega razvoja..

Za korekcijo hipertonije mišic pogosto uporabljamo različne metode fizioterapije, fizikalne terapije, refleksologije in farmakološkega zdravljenja v obliki imenovanja mišičnih relaksantov..

Pripravki botulinskega nevrotoksina tipa A, kot učinkovita metoda za zdravljenje statike po možganski kapi.

V zadnjih letih so se pri zdravljenju spanznosti po možganski kapi uporabljali pripravki botulinskega nevrotoksina tipa A. Ta metoda zdravljenja je bila pred kratkim predlagana za zdravnike, kljub dejstvu, da se je pred 20 leti pojavilo prvo znanstveno poročilo o uporabi blokade botulinskega toksina..

V primerjavi z obstoječimi metodami zdravljenja mišičnega hipertonika ima lokalna uporaba botulinskega toksina številne nedvomne prednosti. Prvič, zdravljenje dobro prenaša in ni povezano s tveganjem resnih zapletov. Drugič, možno je izbrati eno ali več mišic za injiciranje in izbrati odmerek zdravila, ki zagotavlja želeno stopnjo relaksacije..

Mehanizem delovanja botulinskega toksina

Znano je, da je botulizem huda nalezljiva bolezen, ki se kaže v paralizi periferne mišice in avtonomnih motnjah zaradi kršitve periferne holinergične mediacije, ki jo povzroča botulinski nevrotoksin. Trenutno je znanih 8 serotičnih podtipov botulinskega toksina: A, B, C1, C2, D, E, F, G. Botulizem pri ljudeh lahko povzročijo serotipi A, B, E, F, G, vendar je vrsta A najbolj močna..

Botulinski toksin je v naravni obliki in v obliki zdravil mešanica različnih beljakovin. Njihove glavne sestavine so nevrotoksini in nestrupene beljakovine. Nevrotoksin je sestavljen iz dveh polipeptidnih verig (lahka - z maso 50 kDa in težka - z maso 100 kDa), ki sta povezani z eno disulfidno skupino in enim atomom cinka. Takšna struktura molekule nevrotoksina povzroča labilnost njene konformacije in nestabilnosti do delovanja mehanskih, fizikalnih in kemičnih dejavnikov, ki vodijo k izgubi biološke aktivnosti. V svoji dozirni obliki so nevrotoksinske verige obdane in stabilizirane z velikimi peptidnimi molekulami hemaglutininov in netoksičnimi ne-hemaglutininskimi beljakovinami. Velika molekulska masa netoksičnega dela kompleksa (730 kDa) moti tako delitev nevrotoksina kot njegovo hitro difuzijo v okoliška tkiva, s čimer se zagotovi lokalizacija učinka. Vendar pa je prisotnost beljakovinskih molekul dejavnik, ki prispeva k nastanku nevtralizirajočih protiteles proti celotnemu kompleksu nevrotoksin-hemaglutinin, kar je lahko vzrok za sekundarno neobčutljivost bolnikov na ponavljajoče injekcije zdravila..

Dešifrira se aminokislinska sestava nevrotoksina tipa A, v lahki verigi je 448 aminokislin, v težki verigi 848. Drugi serotipi botulinskega toksina se razlikujejo po številu in zaporedju aminokislin, predvsem v lahki verigi..

Glavni mehanizem delovanja vseh vrst botulinusovih toksinov je presinaptična blokada sproščanja acetilholina iz živčnega terminala periferne holinergične sinapse..

Prenos živčnega impulza v holinergično sinapso poteka v več fazah. V presinaptičnem živčnem terminalu se acetilholin nenehno sintetizira in kopiči v obliki veziklov, ki se prenašajo na presinaptično membrano, tako da lahko molekula posrednika doseže sinaptično razcep in komunicira s specifičnimi holinergičnimi receptorji postsinaptične membrane. Na tem mestu postsinaptične membrane se pojavi membranski potencial in pride do krčenja mišičnih vlaken. Vendar pa se postopek prenosa acetilholinskih veziklov na presinaptično membrano ne pojavlja spontano, temveč je aktiven z uporabo kompleksa specifičnih transportnih proteinov, od katerih so glavni SNAP-25, sintaksin in sinaptobrevin.
To so transportne beljakovine, ki so tarča botulinskega nevrotoksinov. Ko botulinum toksin vstopi v mišico ali drug ciljni organ (s pretokom krvi med botulizmom ali za terapevtske namene, ko je injiciran), molekule kompleksnih toksinov dosežejo živčne konce aksonov, jih pripnejo, nato pa se del nevrotoksina vstavi v citosol živčnega terminala, kjer se razgradi v kratko in dolge verige. Kratko verigo (ki je cink odvisna proteaza) razdeli transportne beljakovine nepovratno in specifično, zaradi česar je nemogoče, da acetilholin vstopi v sinaptično razpoko in mišično krčenje.

Učinki injekcije botulinskega toksina in metode za njihovo podaljšanje

Pri intramuskularnem dajanju botulinusovega toksina se pojavita dva učinka: neposredno zaviranje alfa-motoneuronov na ravni živčno-mišične sinapse in zaviranje holamergične sinapse gama-motoneurona na intrafuzijskih vlaknih. Zmanjšanje aktivnosti gama povzroči sprostitev intrafuzijskih vlaken v mišičnem vretenu in zmanjša aktivnost 1a-aferentov. To vodi do zmanjšanja aktivnosti obeh mišičnih receptorjev raztezanja in eferentne aktivnosti alfa in gama motonevronov. Klinično se to kaže v izraziti sprostitvi vbrizganih mišic in znatnem zmanjšanju bolečine v njih..

Če se zdravilo daje lokalno v terapevtskih odmerkih, botulinum toksin ne prodre v krvno-možgansko pregrado in ne povzroči pomembnih sistemskih učinkov. Proces presinaptičnega cepitve transportnih beljakovin s botulinskim toksinom je nepovraten in traja v povprečju 30-60 minut, tako da je specifičen botulinusov antitoxin učinkovit le pol ure po prejemu toksina s strani ciljnih organov. Kljub dejstvu, da se celični učinki razvijajo zelo hitro in nepovratno, se klinični relaksacijski učinek zdravila po injiciranju začne manifestirati po nekaj dneh. Vendar pa obstajajo opažanja tako za takojšnji začetek učinka kot za zakasnitev 3-4 tedne..

1-2 meseca po injiciranju se začne proces rasti novih živčnih terminalov iz aksonov, kjer je bil transport acetilholina prej blokiran, z nastankom novih funkcionalno aktivnih nevromuskularnih sinaps (kaljenja), kar v končni fazi vodi do obnove mišičnih kontrakcij po 3-6 mesecih. po injiciranju, včasih pa trajanje učinka traja do 1 leta ali več.

Histološke študije so pokazale, da tudi po 30 ponavljajočih se injekcijah v isto mišico ne pride do nepopravljive deinervacije in atrofije..

Izredno pomembno je razviti načine za povečanje in podaljšanje učinka injiciranja, saj lahko pogosta ponovna injekcija povzroči nastanek protiteles in znatno poveča stroške zdravljenja. Ugotovljeno je bilo, da se bolj obstojni in popolni učinki toksina pojavijo z največjo mišično kontrakcijo, z zadostno znotrajcelično koncentracijo kalcijevih ionov (morda kalija), kadar so izpostavljeni nizkim temperaturam. Zato med pripravo za terapevtsko injekcijo za 2 tedna bolniku svetujemo, da neposredno pred injiciranjem in takoj za njim ohladi kalcijev in kalijev dodatek z vitaminom D, da ohladi mesto injiciranja in intenzivno napne injicirajoče mišice 15-30 minut po posegu..

Velikost deinervacijskega polja, ki ga povzroči injiciranje toksina, je odvisna od odmerka toksina in volumna injicirane raztopine. Najboljši rezultati so doseženi z enakomerno porazdelitvijo zdravila na več mestih vzdolž ene mišice. Poleg tega se z injiciranjem toksina blizu končnih motornih plošč perifernega živca pojavi popolnejša blokada živčnih terminalov..

Trenutno se zbirajo dokazi, ki kažejo, da so učinki botulinskega toksina veliko bolj zapleteni in širši od začasnega lokalnega bloka prevodnosti v terminalih alfa-motoneuronov. Očitno gre za blokado intrafuzijskih in izrednih vlaken, ki lahko pojasnijo širši obseg delovanja toksina na terminalu občutljivih vlaken različnih modalitet. To lahko zlasti pojasni hiter analgetski učinek injiciranja botulinskega toksina. Zaradi mehanizma deaferentacije mišičnih vretenskih receptorjev in drugih tipov občutljivih sistemov lahko botulinusov toksin posredno vpliva na dele osrednjega živčnega sistema. Študija motoričnega potenciala je pokazala zmanjšanje latentnih obdobij njenih komponent, zmanjšanje aktivacije parietalnega korteksa in kaudalnega dodatnega motoričnega prostora med pozitronsko emisijsko tomografijo, sprememba vzajemne inhibicije na ravni hrbtenjače pri bolnikih s spastično parezo po možganski kapi..

Način uporabe pripravkov botulinskega toksina

Izogibati se je treba dajanju več kot 300-400 ie v eni injekciji. Do sedaj pri uporabi priporočenih odmerkov niso ugotovili resnih neželenih učinkov pripravkov botulinskega toksina. Pojavi se lahko prekomerna mišična oslabelost, vendar se sčasoma ponovno vzpostavi mišična moč. Lahko je tudi sekundarna odpornost na zdravila, za preprečevanje katere je priporočljivo, da se med injekcijami vzame vsaj 12 tednov. Prav tako ni bilo interakcijskega učinka botulinum toksina in centralno delujočih ustnih mišičnih relaksantov..

Do danes je razširjena uporaba botulinumske terapije za spastičnost po možganski kapi v veliki meri omejena na visoke stroške zdravila. Študija, ki je bila izvedena v Nemčiji in je proučevala učinkovitost treh možnosti zdravljenja spastičnosti po možganski kapi: fizioterapija, botulinumska terapija + fizioterapija, baclofen + fizioterapija, je pokazala, da je zmanjšanje spastičnosti s kombinacijo botulinum toksina in fizioterapije trikrat pomembnejše kot pri uporabi baklofena in fizioterapije. več kot pri fizioterapiji. Ocena stroškov / učinkovitosti zdravljenja spastičnosti po možganski kapi je bila nižja pri uporabi botulinskega toksina in fizioterapije kot pri drugih metodah zdravljenja..

Za bolj smiselno predpisovanje zdravila O'Brien S. (Muscle and Nerve, 1997) priporoča upoštevanje naslednjega algoritma za predpisovanje pripravkov botulinskega toksina za spastičnost po možganski kapi (slika spodaj)..

 

V tem algoritmu C. O'Brien ne priporoča botulinskega zdravljenja s fiksnimi kontrakturami v sklepih. V primeru fiksne kontrakture, ki jo povzroči skrajšanje kite ali distrofičnih sprememb v samem sklepu, vnos botulinskega toksina sprošča spastične mišice, vendar se prostornina gibanja v sklepu ne poveča in motorične funkcije ostanejo enake. Vendar pa je po E.D. Belousova (Neurological Journal, 2001), zaradi prisotnosti funkcionalno neugodne kontrakture (roka, ekvinovarska deformacija stopala), ki ne zagotavlja delovanja okončine, izraženega bolečinskega sindroma, je vnos botulinskega toksina v spastične mišice upravičen..

Trenutno izračunavanje odmerka pripravka botulinusovega toksina tipa A, kot tudi točke njegovega vnosa v ciljne mišice za različne manifestacije spastičnosti po možganski kapi, se določi v skladu s priporočili Brin M. F. in študijsko skupino spastičnosti (tabela spodaj)..

V skladu s temi priporočili se minimalni odmerek nevrotoksina daje z rahlo spastičnostjo, največjim odmerkom - z izrazito stopnjo spastičnosti in velikimi mišičnimi velikostmi. Skupni odmerek zdravila ne sme preseči 400 U.

Pri vseh bolnikih s spastičnimi gibalnimi motnjami po možganski kapi, zaradi povečanega upogibnega tonusa zapestja in prstov, je priporočljivo, da se botulinum toksin vnese v naslednje mišice: radialni fleksor zapestja za 20-40 U, ​​laktarski upogibnik za 20-40 U, ​​površinski fleksor prstov za 20-40 U 40 U, ​​upogibni prst za 30-60 U. Skupni odmerek zdravila je 75-150 U. Injekcije vseh teh mišic (v 1-2 točkah) se izvedejo z injekcijsko iglo v smeri, prečno na podlaket, s postopnim vnosom zdravila v vsako mišico. V preostalih ciljnih mišicah zgornjega uda je uvedba botulinskega toksina odvisna od kliničnega vzorca..

V spodnjem okončini se zaradi povečanega mišičnega tonusa v zadnji mišični skupini mišic izkaže, da ima zadnja mišična skupina (gastrocnemius ali soleus) vodilno vlogo pri spastičnosti. Če se pri gleženjskem sklepu (z dorzalno upogibnostjo stopala) določi visok tonus, ko se kolenski sklep raztegne, vendar občutno oslabi med upogibanjem, to kaže na vodilno vlogo gastronemijske mišice v spastičnosti, saj ima kolenska mišica, ki sodeluje kot pri upogibu kolena, vodilno vlogo. in v plantarni fleksiji gležnja. V teh primerih se 100-150 U botulinusovega toksina daje na štirih mestih gastronemijske mišice (25-35 U na vsaki točki). V primerih, ko je spastičnost enako posledica tako gastronemija kot soleusa, je zdravilo v odmerku 50-100 ie v dveh točkah (25-50 ie) injicirano v soleusno mišico. Izbira preostalih mišic ciljne noge je odvisna tudi od kliničnega vzorca [34]..

Največji učinek po terapiji z botulinusom je opazen v povprečju 2-3 tedne po injiciranju. Ponavljajoče povečanje mišične spastičnosti se praviloma pojavi 4-6 mesecev po uvedbi botulinskega toksina, kar zahteva ponovitev postopka..

Na koncu je treba opozoriti, da je v vseh primerih po fizikalni terapiji potrebna aktivna fizioterapija in fizična rehabilitacija. Botulinska terapija ne nadomešča fizioterapije in fizioterapije, ki je osnova rehabilitacijskega programa za bolnike, ki so doživeli možgansko kap, ampak je le sestavni del celostne rehabilitacijske terapije za izboljšanje motorične funkcije..

Znatno število vprašanj, povezanih z uporabo botulinskega toksina za spastičnost, je treba še raziskati. Prvič, ali je varno in učinkovito uporabljati velike odmerke botulinum toksina, ki je pogosto potreben za hudo spastičnost v mnogih mišicah pri bolnikih po možganski kapi? Drugič, v kakšnih okoliščinah bi bilo treba pri zdravljenju z botulinusom izvajati botulinsko terapijo? Tretjič, kakšni so optimalni odmerki in točke dajanja zdravila različnim mišicam? Četrtič, katera kombinacija medicinske rehabilitacije in botulinskega zdravljenja je optimalna v različnih obdobjih bolezni?

Tako je problem rehabilitacijskega zdravljenja spastičnega mišičnega hipertonusa po možganih z uporabo botulinskega toksina že vrsto let eno od pomembnih mest v praktični nevrologiji in nevrorehabilitaciji in zahteva nadaljnje študije..

Na materialih lvrach.ru