Botulinum toksin tipa A je znan kot eno najbolj raziskanih zdravil za profilaktično zdravljenje različnih vrst primarnih glavobolov. Strokovnjaki, nevrologi to cenijo za lokalni vpliv, možnost uvedbe v katerokoli razpoložljivo mišico, varnost, dobro prenašanje zdravljenja in pridržanje bolnikov, ki ne želijo iz različnih razlogov držati dolge tečaje zdravljenja..
V zadnjih letih se je pojavilo veliko zanimanje za problem kronične bolečine. Zaradi omejenih možnosti tradicionalnih medicinskih metod zdravljenja in visoke pogostnosti stranskih učinkov uporabljenih zdravil, nezadovoljstva številnih bolnikov z rezultati zdravljenja, pogosto nenaklonjenost jemanju tablet redno, glede na dolgo trajanje zdravljenja (do šest mesecev ali več), iskanje novih terapevtskih in kirurških pristopov \ t kronične bolečine.
Ena od bistveno novih smeri med terapevtskimi metodami je uporaba zdravil botulinusovega toksina tipa A..
Mehanizem delovanja botulinskega toksina
Botulinum toksin je protein, ki je potencialni nevrotoksin in ga proizvajajo anaerobne bakterije Clostridium botulinum. V velikih odmerkih lahko botulinusov toksin povzroči razpršeno mišično paralizo, avtonomne motnje z možnim smrtnim izidom, ki ga opazimo pri botulizmu. Vendar pa je toksin, ki se daje kot zdravilo v zelo nizkih odmerkih v posamezne mišice ali krajevne dele kože, edinstveno sredstvo za zdravljenje različnih motoričnih in vegetativnih motenj, kot tudi za popravljanje mimičnih gub..
Leta 2000 je svetovna nevrološka skupnost imenovala botulinum toksin “skrivnostna molekula stoletja”, zaradi njegove učinkovite uporabe za zdravljenje različnih bolezni v zadnjih desetletjih in, verjetno, obenem spominja na tisočletno zgodovino boja proti.
Obstaja 8 znanih seroloških podtipov botulinum toksina (A, B, C1, C2, D, E, F, G)..
Serotipi A, B, E, F in G lahko povzročijo botulizem pri ljudeh, toda toksin tipa A je najmočnejši, zato je botulinum toksin tipa A (BTA) prvi in najbolj razširjen serotip v klinični praksi..
Glavna točka uporabe BTA so presinaptični terminali holinergičnih sinaps, vključno z živčno-mišičnimi. V območju injiciranja toksin blokira sproščanje acetilholina iz presinaptičnih terminalov aksona z delitvijo sinaptosomskih transportnih beljakovin (bloki tipa A SNAP-25) in povzroči od odmerka odvisno lokalno mišično relaksacijo..
Proces presinaptičnega cepitve transportnih proteinov s botulinskim toksinom je nepovraten in traja v povprečju 30-60 minut, mišična relaksacija pa se pojavi v nekaj dneh. 1-2 mesece po injekciji začnejo nove zapore rasti iz blokiranih aksonov in nastajajo nove funkcionalno aktivne sinapse (kaljenje), prav tako se postopoma obnavlja izvirna sinapsa. To pojasnjuje reverzibilnost terapevtskega učinka injekcij BTA v 2-6 mesecih. Celoten konec učinka se pojavi, ko se nevromuskularni prenos ponovno vzpostavi in se razprševanje ustavi..
Uporaba botulinskega toksina v bolečinah
Lokalizacija izpostavljenosti BTA, možnost uvedbe v katero koli razpoložljivo mišico, dobra prenašanje zdravljenja, varnost, pomanjkanje sistemskih stranskih učinkov in dolgotrajno delovanje, dokazano na podlagi strogih znanstvenih raziskav, določajo terapevtsko vrednost botulinum toksina.
Danes je znanih več kot 100 potencialnih indikacij za terapevtsko uporabo BTA..
Objavil je stotine znanstvenih člankov in smernic o klinični uporabi botulinskega toksina, predvsem pri zdravljenju bolezni in stanj s povečanim tonusom ali krčem skeletnih in gladkih mišic. Najbolj raziskana uporaba BTA pri žariščnih distonijah, spastičnosti, cerebralni paralizi, hiperhidrozi, hiperfunkcionalnih mimičnih gubah.
Čeprav je bil BTA prvotno uporabljen pri boleznih, ki se kažejo v povečanem mišičnem tonusu, je bil njegov analgetični učinek že pred časom zabeležen. Pri mnogih bolnikih se analgetski učinek pojavi prej in traja dlje kot učinek na hiperaktivnost mišic. Zmanjšanje bolečine je mogoče opaziti brez odsotnosti mišične relaksacije..
Nedavne študije so pokazale učinkovitost BTA pri različnih bolečinskih sindromih, vključno z različnimi vrstami primarnih glavobolov, bolečin v hrbtu, bolečin v času “bič” poškodbe, sindromi miofascialne bolečine, miogena disfunkcija temporomandibularnega sklepa in kako bolečine pri bolnikih z velikimi bolečinami v sklepih (intraartikularni BTA), z lokalno alopecijo s cefalgijo (glavobolska alopecija areata), sekundarni glavobol; kronična obrazna bolečina s hiperaktivnostjo žvečilnih mišic, kronična bolečina v medenici pri ženskah s krčenjem mišic medenice, itd. Narava analgetičnega delovanja BTA v bolečinskih sindromih ostaja ni povsem jasno.
Obravnavani so naslednji mehanizmi delovanja BTA.
1) Oslabitev dolgotrajnega krčenja mišic na območju injiciranja BTA vodi do dekompresije aferentnih koncev mišičnih nociceptorjev (receptorjev bolečine) in mišičnih krvnih žil; zmanjšuje sproščanje različnih snovi, ki povzročajo preobčutljivost nociceptorjev v mišicah. Posledica tega je izločanje mišičnih sprožilcev napadov bolečine - lokalna boleča mišična področja, ki "delajo" kot trajni ali potencialni sprožilci napadov. Ta mehanizem je zelo pomemben, zlasti za tako kronično kronično bolezen, kot je migrena, saj se vztrajni pretirani impulzi iz perikranialnih mišic (mišični stres) zdaj štejejo za enega od sprožilnih dejavnikov za napade na glavobol, skupaj z znanimi senzoričnimi dražljaji (hrup, svetloba, vonjave)..
2) Zmanjšanje (normalizacija) mišične aktivnosti medtem ko odpravlja presežno mišično krčenje in kot posredno posledico zmanjšuje bolečino. Hkrati pa sprememba aktivnosti supraspinalnih projekcij aferentov mišičnega vretena povzroči spremembo aktivnosti občutljivih sistemov na ravni CNS. Ta mehanizem se obravnava kot manifestacija nevplastičnosti CNS kot odziv na »škodo« aferentnega vstopa..
3) Retrogradni prenos BTA in / ali njegovih presnovkov v centralni živčni sistem. V živalskih modelih je prikazana modulacija sproščanja metionin-enkefalinsko podobnih snovi v striatumu, snovi P in enkefalinu v hrbtenjači in jedrnih šivih (in vitro) in glutamatu (in vivo)..
4) Odprava sproščanja ne samo acetilholina, tudi druge nevrotransmiterje, kot je CGRP, snov P, ki omogoča moduliranje senzoričnega aferentnega toka.
5) supresija nevrogenega vnetja - pomemben dejavnik v patogenezi bolečinskih sindromov.
Tako lokalno dajanje botulinum toksina tipa A vodi do dolgotrajne sprostitve mišic, patološka veriga je prekinjena.- “spazem bolečine v mišicah”. Ko so mišice sproščene, se ustavi aktivacija perifernih nociceptorjev in posledično impulzov na bolečih C-vlaknih in Ad-vlaknih, kar vodi do zmanjšanja hiper-razdražljivosti perifernih nociceptivnih nevronov v trigeminalnem gangliju ali hrbteničnih ganglijih, kar vpliva na periferno preobčutljivost.
Pri miorelaksaciji se zmanjša tudi aferentni tok iz mišičnih vreten vzdolž Ab-vlaken, ki niso občutljivi na bolečino. Takšno zmanjšanje aferentnega toka skozi boleča in neobčutljiva vlakna vodi do zmanjšanja vzburjenosti nevronov trigeminalnega jedra (glava in obrazne bolečine) ali posteriornih rogov hrbtenjače in jeder tankih in klinastih snopov medule (somatskih bolečinskih sindromov), kar vpliva na centralno senzibilizacijo. To pomeni, da zaradi ultra-dolgoročne miorelaksacije BTA posredno vpliva na stanje perifernih in centralnih nociceptivnih sistemov..
Glavoboli
Glavoboli so eden najpogostejših vzrokov za iskanje zdravniške pomoči. Prvo vprašanje, ki ga mora zdravnik rešiti, je, ali je glavobol primarni, sekundarni (simptomatski) ali mešan.?
Samo pri 8% bolnikov je glavobol posledica hudih organskih bolezni, ki so pogosto smrtno nevarne: otekanje, anevrizma, travmatična možganska poškodba, okužba in drugi..
V veliki večini primerov bolniki trpijo zaradi primarnih glavobolov - bolezni, ki niso povezane s strukturnimi poškodbami ali sistemskimi boleznimi živčnega sistema, katerih glavna klinična manifestacija je glavobol (GB). V skladu z mednarodno klasifikacijo glavobolov iz leta 2004 so med njimi migrena, napetostni glavobol, grozljivi glavobol in drugi trigeminalni vegetativni (avtonomni) glavoboli ter drugi redki primarni glavoboli. Najpogostejša oblika primarnega GB sta migrena in napetostni glavobol (HDN)..
Zgodovina uporabe BTA za zdravljenje glavobola se začne z estetsko medicino. Leta 1992 je plastični kirurg William Binder najprej opozoril na nazadovanje glavobolov pri bolnikih, ki so jim injicirali BTA, da bi popravili mimične gube. To je bil začetek nove smeri v terapevtski uporabi BTA - zdravljenje glavobolov. Za medicino je tak primer edinstven, če je na začetku”nevrološki” zdravilo, ki je sčasoma postalo priljubljeno kot visoko učinkovito sredstvo za estetsko medicino, “se je vrnil” v nevrologiji z novimi indikacijami za njegovo uporabo.
Za zdravljenje glavobola se zdravila botulinum toksin vrste A običajno dajejo v m. Procerus, dvostranski v mm. Frontalis, Corrugator supercilii, Temporalis, Occipitalis in manj pogosto mm. Trapezius, Splenius capitis, Sternocleido¬mastoideus.
Uporabite dve tehniki:
- “fiksne točke”;
- “bolečine” ("Sledite bolečini"), kadar je izbira točk za injiciranje odvisna od lokacije bolečine ali napetosti mišic.
Včasih uporabljamo kombinacijo tehnik. Izbira metode je odvisna od bolnikove pritožbe in podatkov zdravniškega pregleda. Tehnika “fiksne točke” pogosto se uporablja za migrene in tehniko “bolečine”"- za napetostne glavobole in kronično migreno se oba pristopa uporabljata za mešane glavobole.
Pripravke BTA razredčimo s sterilno slanico po standardnih metodah. Pripravljeno raztopino injiciramo z injekcijsko brizgo z iglo s premerom 0,3 cm, za injekcije v predelu obraza, glave in vratu pa je bolje uporabiti brizge s fiksnimi iglami. Celotni odmerek BTA je vedno določen individualno in je odvisen od vrste glavobola, resnosti simptomov, velikosti telesa, velikosti injekcijskih mest (glava ali glava in vrat). Skupni odmerek na postopek za enega bolnika se giblje od 1/3 do 2 viali zdravila..
V zadnjih 13 letih je bilo opravljenih 57 kliničnih študij, od tega 28 randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študij učinkovitosti BTA pri različnih oblikah napetostnega in migrenskega glavobola, pri katerih je sodelovalo več kot 7.500 bolnikov. Tako je BTA ena najbolj raziskanih zdravil za profilaktično zdravljenje različnih vrst primarnih glavobolov..
BTA za migreno
Migrena je ena najbolj znanih nevroloških bolezni, pojavlja se pri odrasli populaciji s povprečno pogostostjo 12% (6% pri moških in 18% pri ženskah) in 4% pri otrocih [28,39]. Migrena ima značilno klinično sliko. To se manifestira s ponavljajočimi se ritmi pulzirajočega GB zmerne ali hude intenzivnosti, ki trajajo 4-72 ur, večinoma enostranska lokalizacija (hemicranija), ki se povečuje z normalno telesno aktivnostjo in je nujno povezana s slabostjo (manj bruhanja) in / ali fotofobijo, fonofobijo. Možni prehodni nevrološki simptomi, ki so običajno pred napadom in trajajo največ 60 minut (migrena aura).
Za udobje se ta tip pretoka običajno imenuje “epizodično” migrena. Čeprav v Mednarodni klasifikaciji glavobolov iz leta 2004 ni takšne nosologije, ta izraz formalno ustreza dvema razvrstitvenima elementoma - migreni brez aure in migreni z avro..
Migrena ni življenjsko nevarna bolezen, ampak bistveno zmanjšuje kakovost življenja bolnikov. Svetovna zdravstvena organizacija migrena je vključena v seznam 19 kroničnih bolezni, ki najbolj kršijo socialno prilagajanje bolnikov. Za ugotavljanje napovedovalcev ugodnega odziva na BTA so raziskovali klinične značilnosti parametrov migrene in injekcije (odmerki, režimi in pogostnost dajanja). Izkazalo se je, da so napovedovalci trajanje bolezni (trajanje migrene do 30 let - rezultati zdravljenja boljši), pa tudi kvalitativne značilnosti GB (stiskanje / stiskanje bolečine - implodiranje ali bolečina v orbitalnem območju - očesna)..
Kronični dnevni glavoboli
Glavni razlog, da bolniki obiščejo specializirane klinike za glavobole, ni “classic” oblike migrene in HDN z epizodnimi napadi in dnevne ali skoraj dnevne glavobole, ki predstavljajo 40 do 80% vseh zadetkov. Kronični dnevni glavoboli se v populaciji pojavljajo pri 3-5%. Po nedavni raziskavi v Rusiji pa je bil ta odstotek bistveno višji in je znašal 16,9%..
Izraz kronični dnevni glavobol (HEGB) se nanaša na heterogeno skupino bolezni, katere glavna značilnost so zelo pogosti glavoboli (več kot 15 dni na mesec). Dodeli primarne in sekundarne oblike HEGB. Večina bolnikov v tej skupini ima hude dnevne glavobole, ki so pogosto neodzivni na zdravljenje; značilne anksioznosti in depresivnih motenj, ki skupaj določajo znatno zmanjšanje kakovosti življenja teh ljudi. Več kot 90% bolnikov z HEBB je imelo prvotne epizodne primarne glavobole..
Zloraba analgetikov in drugih sredstev za lajšanje glavobolov, ki jo opazimo pri večini bolnikov skupine HEGB (do 80%), se danes šteje za enega najpomembnejših dejavnikov za preobrazbo epizodnih glavobolov v kronično dnevno. Kronična migrena (25-55%) in kronični HDN (47-70%) sta najpogostejša oblika HEGB..
Potencial botulinum toksina pri zdravljenju glavobolov je v zadnjem času vedno bolj pritegnil pozornost raziskovalcev. Opravljenih je bilo 17 obsežnih študij, vključno s 6 dvojno slepimi, s placebom nadzorovanimi bolniki s skupno več kot 4.800 bolniki. Bolniki s kronično migreno, ki imajo pretežno enostranske glavobole in napetost perikranialne mišice, se bolje odzivajo na zdravljenje z BTA. Najboljši rezultati so prikazani pri ponavljajočih se injekcijah (poteku treh injekcij v intervalih od 3 do 6 mesecev)..
Drugi redki primarni glavoboli
Obstajajo ločena poročila o učinkovitosti BTA pri profilaktičnem zdravljenju kroničnih gruč grozdov, hipnotičnih GB in GB, podobnih kovancem, neodzivnih na zdravljenje z zdravili..
Tako se BTA trenutno najpogosteje uporablja pri zdravljenju različnih oblik primarnih glavobolov v naslednjih primerih:
- neučinkovitost standardnih režimov preventivnega zdravljenja z zdravili;
- huda migrena (več kot 8 napadov na mesec);
- kronične migrene in kombinirani glavoboli;
- če bolnik noče jemati dnevnih profilaktičnih zdravil;
- perikranialna in cervikalna napetost.
Opozoriti je treba, da je vsaka od zgornjih indikacij ločena dovolj za uporabo BTA.
GB z kranio-cervikalnimi oblikami fokalne distonije
BTA je varna in zelo učinkovita pri popravljanju GB, povezanega s kranio-cervikalno distonijo, kadar se zdravilo daje v odmerkih in po shemah, določenih z glavno diagnozo - specifično obliko fokalne distonije kraniocervikalne regije..
Tako je uporaba zdravil BTA bistveno nova smer v preventivnem zdravljenju glavobolov. Kontrolirane študije so pokazale zanesljivo učinkovitost v primerjavi s placebom, pri čemer so se različne oblike migrene odzivale na zdravljenje z BTA bolje kot HDN..
Na podlagi rmj.ru